唇腭裂是一种常见的先天畸形，有家族性发病倾向，文献报道单纯腭裂患者(cleft palate only,cpo)有家族史的约10%～20%，非综合征性唇腭裂(nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate,nscl/p)有家族史的约25%～35%［1］，是为大家公认的一种多基因易感性疾病。由于唇腭裂的遗传模式并不符合孟德尔遗传模式，目前其遗传模式仍是个争论的话题，主要有两种，既多因素阈点模式以及近来提出的主要致病基因遗传模式［2～4］，而且唇腭裂因不同人种、地区、性别以及有无阳性家族史其发病率是不同的，因此唇腭裂的可能致病因素非常复杂，其发病机制到目前为止仍未明确。唇腭裂的基因定位是目前唇腭裂研究的热点和难点，国外学者已做了大量的临床和实验研究筛选可能的易感性基因以及进行基因定位，研究较多的是伴发唇腭裂的各种综合征的基因定位，而且已经定位了多种伴发唇腭裂的综合征的基因，非综合征性唇腭裂的基因研究也已经广泛开展，而且随着研究的进一步深入，唇腭裂发病机制的明确已成为可能。本文主要就非综合征性的唇腭裂的基因研究进行综述。
1 实验研究和动物模型
1.1 筛选研究对象，采集实验标本，文献报道可采集血样本和组织样本(颊粘膜组织)进行实验研究［1，5，6］。先提取样本的dna，选择特定基因标记引物进行pcr扩增，然后检测pcr扩增产物。筛选出的可能的易感性基因包括tgfα、tgfβ、bcl3、msx1、dlx2、rara基因等［1，4～8］。
1.1.1 tgfα等位基因 maestri等证实d2s443标记tgfα等位基因4与唇裂伴发腭裂(clp)患者呈显著性相关。lidral等证实tgfα等位基因除与有阳性家族史的cl/p患者呈显著性相关以外，与cpo和cl/p患者的连锁不平衡无显著性意义。wyszynski等证实染色体2q13上的d2s443标记tgfα等位基因与nscl/p呈非显著性相关。shiang等在提取样本dna进行pcr扩增后，分割扩增产物为dna片段，以tgfα标记探针进行限制性片段长度多态性分析(rflp)，证实tgfα与cpo患者呈显著性相关，以及进行dna片段的测序证实了tgfα等位基因的突变部位。
1.1.2 tgfβ3等位基因 lidral等证实tgfβ3等位基因与cl/p患者的连锁不平衡统计分析结果有显著性意义，同时对tgfβ3等位基因进行突变部位查询，未发现普遍性突变，但在tgfβ3等位基因发现了可以改变基因正常功能的几种罕见突变。maestri等证实d14s61标记tgfβ3等位基因6与cl/p患者和cpo患者呈显著性相关。
1.1.3 bcl3等位基因 maestri等证实bcl3标记bcl3等位基因3与cl/p患者和cpo患者呈显著性相关，d19s178标记bcl3等位基因8和等位基因13与clp患者呈显著性相关。lidral等证实bcl3等位基因与cl/p患者和cpo患者的连锁不平衡的统计分析结果无显著性意义。
1.1.4 msx1等位基因 lidral等证实msx1等位基因与cl/p患者的连锁不平衡统计分析结果有显著性意义，同时对msx1等位基因进行突变部位查询，未发现普遍性突变，但在msx1等位基因上发现了可以改变基因正常功能的几种罕见突变。
1.1.5 dxl2等位基因 lidral等证实dxl2等位基因与cl/p患者的连锁不平衡统计分析结果无显著性意义，同时对dxl2等位基因进行突变部位查询，未发现有基因突变。
1.1.6 rara等位基因 maestri等证实thra标记rara等位基因8与cl/p患者呈显著性相关。
另外，beiraghis等研究一个五代家系证实染色体4q上的d4s175标记附近和d4s192标记附近有等位基因与nscl/p呈显著性相关，该基因可能为nscl/p的主要致病基因，而染色体6上无与nscl/p相关的可能易感性基因。
1.2 随着转基因技术和基因敲除技术的完善和发展，人们将外源性基因转移至动物体内，使之在特定组织和器官特异性表达，以及在发育过程中特定时间上表达以研究基因功能和基因表达在转录、转录后、翻译和翻译后等不同水平上的调控机制，而基于基因同组原理的基因打靶技术的出现使基因敲除动物模型的建立成为可能，并使之在特定组织器官上表达而不影响其他组织器官。sandgren等［9］和jhappan等［10］的tgfα过度表达转基因动物实验不支持tgfα等位基因在唇腭裂形成中的作用。umbach等［11］的sek4和nuk基因的无效表达动物实验证实了sek4和nuk受体在面部发育中有重要作用并且互相协作共同影响面部的发育。damm等［12］的转基因小鼠动物实验证实ra受体畸变抑制了转录过程，诱导形成转基因小鼠腭裂，影响面部发育，同时进一步研究了ra的基因表达调控机制。condie等［13］的gad67基因突变小鼠动物实验证实了y-氨基丁酸(gaba)在小鼠腭正常发育中有重要作用。本新闻共3页,当前在第1页123
责任编辑：姚红祥
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