p53基因位于17p13.1，是目前研究最多的抑癌基因，超过半数人类肿瘤的p53功能丧失，说明p53在肿瘤的发生中起重要作用。由于检测组织和检测方法的差异，其突变率在头颈鳞癌(hnscc)中为33%～100%［1］。突变的形式有碱基对缺失、插入或点突变，由g∶c到a∶t的转换是碱基替换的主要形式。突变发生在进化的高保守区外显子5-9，突变型p53的出现与严重的吸烟、嗜烟有关，二者是hnscc发生的重要的环境因素。一般认为p53突变与病人的年龄、性别、肿瘤分期、原发癌部位、局部淋巴结状态、转移无关，可能与肿瘤的形成有关。关于p53与预后的关系，目前意见还不一致。shin［2］发现p53突变组的生存率显著降低，复发间期、第二原发癌出现以及治疗失败的时间缩短，认为p53状态对于辨别个体高复发危险及第二原发癌的出现是一个重要的指标。wood［3］发现p53突变与hnscc的快速增殖、低分化、无瘤生存期及总的生存期减少有关。brodford［4］发现在喉癌p53突变与生存率减低有关。caminero［5］发现p53核定位与口咽癌复发危险性增加及总的生存率有关，并认为p53状态是一个总生存率的独立预后因素。gleich［6］发现hnsccp53杂合性丢失与hnscc分化差有关。bourhis［7］等检测hncss血清中p53蛋白抗体，发现p53抗体的出现与死亡危险性增加及复发有关，但肿瘤细胞核内p53蛋白的浓集与复发死亡的危险性增加无关。riethdorf［8］发现生存率与p53基因突变无关。koch［9］等发现p53基因突变与放疗后局部复发危险增加有关，但与总的生存率无关。
1 p53抑制细胞生长的机理［10～12］
p53的主要功能是调节细胞对dna损伤的反应，通过引导细胞周期阻滞(主要是g1-s)和/或凋亡，引起生长抑制。p53引起的生长阻滞依赖于它能作为一个序列特异性转录激活剂，已证明许多基因能由p53诱导，在生长阻滞途径中，一个重要的目标基因是waf1/cip1，其蛋白产物为p21，能与细胞周期素依赖激酶结合并抑制其作用，细胞周期素依赖激酶即丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是一类细胞周期调节因子，主要作用是使prb磷酸化，磷酸化的prb在g1→s的转变是必须的，p21通过抑制细胞周期素依赖激酶抑制prb磷酸化，使细胞停在g1期阻止细胞增殖。另外，p21也结合并抑制增殖细胞核抗原(pcna)，但p21在g1-s关卡上不是独一无二的基因，p53引导的生长阻滞有另外的机制。gadd45由p53直接反式激活，在人肿瘤细胞系抑制生长阻滞。其它潜在的由p53激活的控制细胞周期的还有细胞周期素g、mdm-2等。mdm-2直接结合到p53的n端，能通过阻断反式激活使细胞重新进入细胞循环。由p53引起的转录激活对于引起生长阻滞看来是很重要的，但对于凋亡途径可能的下游元件目前了解不多。无p21在p53引导的凋亡中没有缺陷，说明p21在p53引导的凋亡中不起作用。bax基因能通过和bc1-2结合成杂二聚体，加速凋亡，但对无bax的鼠细胞分析表明这些细胞的p53依赖性凋亡是正常的。这样bax作为p53介导凋亡的调节物还不清楚。另一个凋亡调节途径的中介物是由p53介导的fas/apo-1(cd95)，是肿瘤坏死因子受体超家族的一个成员，fas/apo-1能与其配基或特异抗体结合后转导凋亡信号，其表达由p53诱导。p53激活后是生长阻滞还是凋亡依赖于很多因素，如环境状态和细胞类型，对正常人纤维细胞放射后引起延长的g1阻滞，而同样剂量在胸腺细胞则引起凋亡。
prb基因失去功能有助于p53诱导的凋亡，因为prb对于dna损伤后p53诱导的g1阻滞是必须的，在有功能性prb的细胞p21的诱导会引起细胞周期素依赖激酶的失活，因而抑制prb的磷酸化，引起p53诱导的g1阻滞，无功能性prb存在时，p21仍由p53激活，细胞不能生长阻滞，被迫进入s期死亡。p53可以在一些细胞没有转录激活时引起凋亡，而激活特定靶基因能在另外一引进细胞中诱导凋亡，表明在p53介导的凋亡中有几条途径。另外在几个无功能性p53的细胞系，在高剂量放疗或化疗时也引起凋亡，说明p53不是细胞凋亡的唯一调节因素，p53引导的凋亡与细胞类型和前后基因序列有关。本新闻共3页,当前在第1页123
责任编辑：姚红祥
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